★

欢迎星标 果壳硬科技

★

“前沿观点”是未来光锥对话前沿科技企业的开放式系列对话栏目，邀请硬科技创业者分享他们的产业前沿观察与洞见。欢迎硬科技创业公司创始人添加文末的企业微信，向我们涵盖投资人、产业科学家与硬科技产业的20万关注者分享您的洞见。

中山大学生物医学工程学院教授 逸芯生命科学创始人 刘杰丨嘉宾

未来光锥前沿科技基金董事 吴云飞丨对话

吴：先请刘老师介绍一下你们目前在做的工作吧。

刘：广州逸芯生命科学有限公司，主要通过在体外开发新型的生物活性材料和器官芯片来构建工程化的体外微生理系统，主要的产品定位是在体外构建不同的生理结构的屏障类、仿生肿瘤类、血管化和罕见病等器官芯片模型来模拟体内的微生理环境，实现在个性化精准药物筛选、罕见疾病建模、器官再生、化妆品研发和创新药开发等领域的高通量应用。

吴：能不能用比较简单的语言，向大家解释什么是“器官芯片”？

刘：器官芯片是利用微流控、3D生物打印等工程化的技术，以干细胞或病人来源的组织细胞为种子，在体外构建出接近人体基本生理功能的微型动态器官模型，比如肺、肝、心、肿瘤等组织结构或者是复杂的微生理环境。它能比二维的静态细胞培养和动物模型提供更加精准的药物开发和疾病研究平台。

吴：让我们来聊聊器官芯片的产业价值，您是出于什么契机想要做器官芯片这方面的工作呢？

刘：本身我有十余年靶向纳米药物的开发经历，在做靶向药物开发的时候，发现传统的体外评价方式，就是先通过平面的细胞培养来做初步的细胞毒性验证，而后通过在动物上构建的肿瘤模型来评价药物或者新型靶向制剂的有效性和安全性。但是在这个过程中，可以注意到整个行业都普遍存在的一个问题，就是在动物上被证明具有较好肿瘤抑制效果的药物虽然很多，但真正转化到临床上去的成功案例却非常少，那就迫使我们去反思，为什么会出现这样一个情况？

其实很大的一个原因就在于，在老鼠身上构建的肿瘤模型或者其他疾病模型，与人的模型之间不管是从生理结构、发展发育还是药物代谢等方面，都还是有非常大的差别。类器官和器官芯片这个技术，从2013年就开始比较多地被提及了，也被认为是最有希望作为体外疾病模型指导新药开发的一种前沿技术。我们在实验室阶段前期对于器官芯片也进行了5年时间的研究工作，发现该技术确实相比于传统2D细胞和动物模型具有一些独特的优势，随着类器官和器官芯片技术的不断迭代，未来可能会成为弥补动物模型的不足甚至部分替代动物的新平台。

吴：所以举个不太恰当的比方，在老鼠上试验成功，严格意义上他只是鼠药，成功率还是比较低。我们又不能什么药都直接在人身上试，所以需要靠器官芯片去模拟。

刘：可以简单这么理解。很多药在老鼠的那一点点肿瘤上用可能会有效，但如果考虑动物与人代谢的差别、肿瘤生长周期等因素，那么有多少药能够真正进到这个肿瘤或者是病灶部位，这些跟人是完全不一样的。换句话说，动物模型类似一个“黑匣子”，研究人员往往只能观察到药物的最终的治疗效果而无法实时观察药物与肿瘤的相互作用过程，无法指导药物的设计和开发，因此导致大多数药物在临床上失败。

吴：其实器官芯片是如何模拟，又多大程度能模拟出人体器官的生理功能？

刘：在体外构建一个能够部分或完全取代生理功能的器官，严格意义上来说是生物组织工程学的范畴，这个方向其实已经持续研究了20多年。它是生物学与微流控芯片、生物材料、干细胞等技术联合应用的交叉领域。

以类器官研究的鼻祖——小肠类器官为例，它从小肠的干细胞里诱导分化具有模拟小肠上皮结构以及功能的组织。有了小肠类器官以后，人们就可以模拟研究药物渗透、穿过小肠到达粘膜下层进入毛血管的过程。这其实就是在模拟药物口服的吸收过程。类似地，胃、肝脏、肾脏、心脏等等这些器官都可以用干细胞在体外通过诱导分化以后构建出仿生类器官组织，能够模拟器官的部分关键生理特征和结构，并且用于药物的评价，如今最广泛的应用，就是在药物的生物安全性评价方面。

还有一类比较常见的就是肿瘤类器官。从病人体内提取肿瘤相关的干细胞，然后在体外构建培养出肿瘤类器官，这种类器官能够保留与亲本组织类似的基因表型和肿瘤三维结构，最大程度上模拟了肿瘤的异质微环境，因此目前已经在临床用于个性化药敏检测，大大缩短病人试药的过程，同时可以降低耐药性，验证筛选出可能对这个病人有效的一些抗肿瘤药物，然后再反过来指导临床用药。

不过人体的器官组织比较庞大，结构和功能比较复杂，目前完全模拟人体器官和组织的生理特征和存在挑战，因此仍然需要研究人员不断的研究和开发，而器官芯片刚好可以提供这样一个体外的研究平台。

吴：所以类器官芯片跟生物试验之间，包括现在出现的一些人源化的模型动物之间，是有竞争关系的。

刘：从我个人来看，它们之间有一部分是竞争，但目前主要是互补与合作。目前，类器官和器官芯片不能完全替代模式动物，现在它更多的应用还是放到研发管线的初期去帮助新药开发，对于各种分子设计或者药物合成的很多化合物库、蛋白库先进行一个相对于动物和细胞普通生物实验进行更准确的筛选，之后还是要走动物实验。相对于人源化的一些模式动物，其实器官芯片是做前端工程。在体外构建类器官操作，肯定会比做模式动物相简单很多，周期更短，成本也低。

从未来的发展趋势上看，逐步取消动物实验用于药物开发已经成为相关政策的修订风向。去年美国参议院通过了FAD现代化法案2.0 S.5002,该法案将取消对新药物进行动物实验的强制性要求，并且取消生物仿制药的动物实验要求。欧盟计划将从2027年起全面禁止在新药研发中使用动物试验。因此未来打造新的药物研发平台至关重要，未来在一些应用场景将有望逐步取代动物实验。

吴：为什么感觉现在到了创业做器官芯片和类器官的时机？

刘：器官芯片涉及到的微流控技术发展其实比较早，但是它往往以前是用在生物检测方面会比较多，从2012年Nature报道第一篇仿肺的器官芯片，微流控技术才开始真正用于组织器官。据统计近十年类器官及器官芯片论文发表量增长超过50倍，最近两年才真正走到大众视野并且慢慢被大家接受，现在看也仍然是一个新的前沿技术。

国内外比较代表的一些类器官方面的公司，从2016年左右开始就进入了，但其实是经过了一段相对比较漫长、缓慢的发展时期。那时候大家对这个技术比较陌生，技术的成熟度与市场接受度也不是那么高。

我们大概是从2018年开始进入到这个领域，目前已经开始体现出它在临床前药物开发或者临床病人精准指导用药中的价值，我们自己有类器官的技术，有微流控芯片的技术，有制药经验，现在结合到一起开展器官芯片构建体外模型，我觉得从产品开发的角度来看，时间点刚刚好。

吴：在制药领域应用的政策趋势，能给大家做一些介绍吗？

刘：FDA去年已经出现一个完全基于类器官芯片来做IND申请的药物了，不过是对已经获批的药物进行拓展应用。由于法规的原因，目前想要完全基于类器官芯片来做药物申报之前的材料准备，在国内还是没有办法完全实现。但是我相信CFDA会尽可能地快速跟进国际相关政策法。

除了药物开发之外，在药品检测方面，国家专家共识发布以后就可以做IVD三类医疗器械的临床备案。过了临床以后，经过这个临床备案，它实际上也可以用到临床的精准药敏的检测和用药指导上面去。

所以在医疗器械和药物开发这两块儿，随着技术的不断成熟，我相信未来“介于细胞和动物之间需要器官芯片指导”这类内容可能会被纳入IND的申报材料和法规，那么新药开发的整个过程都会更完善，周期以及成本都会大大降低。

吴：类器官目前在哪个领域的技术潜力最大,能最大程度上地去提升整个制药的研发速度或者优化成本？

刘：其实从药物的安全性评价，到靶点的发现、验证，再到药物的有效性评价，其实器官芯片或者类器官都可以在其中起到作用，只是侧重点会有所不同。

国外现在应用得比较成熟或者比较广泛的是药物的安全性评价，比如肠、肺、肝等是主要的药物代谢以及吸入剂接触场所，所以我们首先会利用相应的器官芯片对药物做一个安全性评价：比如了解这些药物大概有多少能够被吸收，有多少会破坏肺泡或者小肠上皮的基底膜结构等等。

类器官及器官芯片在药物靶点发现方面发展潜力巨大，例如通过在体外构建工程化开放式的器官芯片模型，精准调控细胞的生物学性能，从而构建特定突变位点的细胞进行药物评价，比动物实验具有更高的可靠性和针对性。而且随着AI技术的发展，其在高通量新靶点的发现和分子设计方面独特的能力能结合我们的技术，实现药物研发流程的干湿实验闭环，大大提高靶点和药物发现的成功率。

此外，有效性评价也是类器官包括器官芯片比较常规且非常重要的一个应用。所有的药物在安全性评价过后都是有效性评价。我们不仅可以直接看到这些药物对于整个类器官模型的宏观层面的毒性，还可以看到它针对该类器官作用的一些通路，有效性就会检测得更加精准。

吴：类器官芯片能多大程度上能优化成本和缩短时间，有没有简单量化的估算？

刘：根据我们的估算，相对于动物模型，比如PDX模型（人源肿瘤疾病模型）或者灵长类动物模型，我们只需要消耗10%~20%的成本就可以在体外以更短的时间获得所需有效性和安全性评价，药物评价实验周期一般只需要7-14天即可完成，而且准确性更高。根据文献中一些大样本的数据，类器官在体外有效性评价的准确性是可以达到75%~80%的，比动物实验理论上要高很多。

比方说用老鼠作为模型的话，虽然那一点点肿瘤可能会有效，但是加上全身的代谢、肿瘤生长的不同周期，那么有多少药能够进到这个肿瘤部位或者原发病灶部位，这些跟人都是完全不同的。

吴：类器官能与AI制药的趋势结合发展吗？

刘：这是现在非常热的一个话题。不管是小分子还是大分子，它们各有各的算法，会衍生出非常多的产物。这些AI药物发现都会比传统的手工设计或者凭经验改进的药物发现方式快很多，同时它的量也会大很多。有这么多“干实验”（ 计算机模拟以及生物信息学研究）结果以后，“湿实验”（生物实验）也势必要跟上去验证。而器官芯片作为体外的一项新兴技术刚好匹配高通量类器官培养和药物筛选的独特能力，因此能够与AI制药形成较好的配合，未来开发端到端的药物研发系统，大幅度提高药物研发效率和成功率。

湿实验的成本和周期相是非常大的考验。在这个过程当中，在一个初步的细胞实验的基础上，可以快速地利用类器官去挑选更有研发潜力的管线，从而在早期把某些缺乏前景的药物排除出去，减少细胞实验与动物实验的量，因此类器官在量和速度上可以跟AI制药非常好地配合。

此外，类器官相对单纯的细胞来说是更复杂的细胞组织或者聚集体，因此药物作用后会有更多的数据量产出，从细胞形态结构到细胞内的各个细胞器的一些变化等等，所以现在也有领域在做类器官或者器官芯片上的AI数据采集，让AI输出一些判断，从而去评价药物的一些效应。

吴：围绕着标准化和自动化，大家现在可以做到什么阶段？

刘：标准化、自动化也是我们未来要努力的方向，现在这方面科研其实大部分还是在实验室手工操作的模式。

但是类器官并不像细胞那么容易操作，因为它是在一个基质胶的成分里面，而不完全是在液体的培养基里面，均一性、可操作性和可控性方面其实都没有完全解决的。所以我们现在希望在体外构建一套对器官的微球制备和分配系统，利用这套系统让它快速准确而且均一地分配到我们所需要的检测的孔板里面，这是我们觉得可以做到的标准化的方面。

另一方面的标准化就是在芯片方面。因为器官芯片目前在国内并没有完全实现量产，每个人可能培养的都不太一样。一是因为技术还不够成熟，二是因为成本太高，一小块芯片可能就需要几千块人民币，对于国内目前的科研投入而言，是完全没有办法做到大批量、均一化地去做实验的。

因此我们希望利用我们的技术，把这个芯片构建的更加易用，让客户或者是服务对象可以更简单而且重复性更高地构建出他想要的模拟器官的微组织，在应用的角度成本大大下降，从而就可以做更多的平行实验。

以上这两个角度，都是我们未来推进标准化的重要方向，也是我们在这个行业的优势。

吴：或许类器官与器官芯片在罕见病与孤儿药会有特殊机遇？

刘：现在罕见病这方面，不管是孤儿药的新药研发还是仿制药，疾病模型都是非常大的一个刚需。去年FDA批准了一款基于器官芯片拿到IND申请的药物，就是面向罕见病的，目前的研发重点是在如何能把这样的模型构建得更好、对罕见病的关键生理学特征模拟更到位，未来除了经济效益之外，也会产生很大的社会价值，有望解决罕见病无药可用的难题。

另外市场方面我们也觉得机会不错，比如国内很多做抗肿瘤药物的团队，这是非常卷的一个市场，相比之下罕见病其实还是一个蓝海市场。此前罕见病确实很难做，因为研发投入很长，入组病例匮乏，所以新药申报特别是临床三期入组病人的时间会非常长，研发周期和投入成本会很高。

但如果我们精确到某一个领域并且在这个管线里面进行布局的话，实际上是会有非常大的空间去延伸的。因为罕见病的药物并不一定是只针对罕见病病人，它是有一些扩展适应症的空间。所以我们未来确实也想跟罕见病的企业更多去交流去发现其中能够给器官芯片这个行业带来的机会。

（嘉宾观点仅供参考，不代表果壳硬科技立场。）

招聘信息

广州逸芯生命科学有限公司是一家致力于生命科学领域的开创性企业，公司聚焦工程化的器官芯片微生理系统，立足生物材料、干细胞和微流体芯片技术，致力于打造全球领先的器官芯片研发平台，实现在精准医学、创新药开发、疾病建模和再生医学等领域的应用。公司目前处于快速发展阶段，急需志同道合的有志之士加入我们，一起为守护人类健康做出有价值的产品和服务。目前需要研发总监、市场总监、生物材料工程师、生物技术工程师、微流控研发工程师若干名。

关注逸芯生命科学公众号了解招聘详情，有意向者请投递简历

投递邮箱：fanmz@eacinbio.com

如果你是投资人、创业团队成员或科研工作者，对果壳硬科技组织的闭门会或其它科创服务活动感兴趣，欢迎扫描下方二维码，或在微信公众号后台回复“企业微信”添加我们的活动服务助手，我们将通过该渠道组织活动——